Villa Metabolica

Mukopolysaccharidosen:  

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Die Mukopolysaccharidose Typ I beruht auf einer Defizienz des lysosomalen Enzyms α-Iduronidase und verursacht einen gestörten Abbau der Glykosaminoglykane Heparan- und Dermatan–Sulfat. Das klinische Spektrum dieser Erkrankung ist breit und reicht von schweren Verlaufsformen, welche bereits in den ersten Lebensjahren zum Tod führen können, bis zu Verläufen mit einer nahezu normalen Lebenserwartung. Der Morbus Hurler stellt die schwerste Verlaufsform dar, am anderen Enden des klinischen Spektrums steht der Morbus Scheie mit einer insgesamt geringer ausgeprägten Symptomatik. Zwischen diesen beiden Verlaufsformen existieren alle Übergänge mit unterschiedlicher Ausprägung der Symptome an den verschiedenen Organsystemen. Patienten, die sich zwischen dem typischen Bild eines M. Hurler und M. Scheie bewegen, werden als Hurler - Scheie - Phänotyp zusammengefasst.

Beim klassischen Verlauf des Morbus Hurler äußert sich das erste Symptom im Sinne von Inguinal- oder Umbilikalhernien. Im Verlauf vergröbern sich die Gesichtszüge zunehmend. Charakteristisch ist eine flache Nasenwurzel, eine Makroglossie, typische Skelettveränderungen im Sinne einer Dysostosis multiplex. Meist ist schon makroskopisch eine beidseitige Hornhauttrübung feststellbar. Durch zunehmende Hepatosplenomegalie wölbt sich das Abdomen vor. Durch Einlagerungen von Speichermaterial bilden die Patienten Gelenkkontrakturen, die Manifestation in den Atemwegen äußert sich in häufigen respiratorischen Infekten, rezidivierenden Otitiden und obstruktiven Schlafapnoen, die Kinder werden oftmals schwerhörig bis taub. Im kraniozerviakalen Übergang kann es durch Ablagerung von Speichersubstanz zu einer Verengung des Rückenmarks kommen, die gegebenenfalls operativ behandelt werden muss. In der Regel wird eine Endgröße von etwa 120 cm erreicht. Die Kinder sind psychomotorisch entwicklungsretardiert.

Patienten mit Morbus Scheie erreichen im Gegensatz zum M. Hurler eine fast normale Körpergröße und sind zumeist normal intelligent. Typische Dysmorphiezeichen sind vergröberte Gesichtszüge, Hornhauttrübung und Gelenkkontrakturen.

Kausale Therapiemöglichkeiten bestehen in der Enzymersatztherapie und der Knochenmarkstransplantation. In den USA und in Europa ist das Enzym-Präparat Aldurazyme® (humane, rekombinante α-Iduronidase) zur Behandlung von Patienten mit MPS I zugelassen. In der Phase III Studie, die zur Zulassung des Medikaments geführt hat, waren 45 Patienten eingeschlossen. Man beobachtete unter Enzymersatztherapie Verbesserungen der Lungenfunktion, des Gehvermögens, eine Reduktion des Lebervolumens und der Ausscheidung der Glycosaminoglykane im Urin. Die Knochemarkstransplantation erwies sich in der Vergangenheit als erfolgreiche Behandlungsmöglickeit bei früh diagnostizierten Patienten mit MPS IH.

Der Morbus Hunter (auch Mukopolysaccharidose Typ II genannt) ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbare Stoffwechselerkrankung. Frauen erkranken hier im Gegensatz zum Morbus Fabry nur äußerst selten. Er gehört zu den Mukopolysaccharidosen (MPS), einer Gruppe von Erkrankungen bei denen der lysosomale Abbau von Mukopolysacchariden gestört ist. Die Ursache des Morbus Hunter ist ein defektes Gen auf dem X-Chromosom (Xq27.3-q28) Dieses kodiert für die Iduronat-2-Sulfatase. Durch die Mutation ist der Abbau von Dermatan- und Heparansulfat gestört. Die Erscheinung reicht von schweren Formen mit geistiger Retardierung (früher Typ A) zu sehr milden Ausprägungen mit geringer, bzw. ohne geistige Entwicklungsverzögerung (früher Typ B). Die Übergänge sind dabei fließend.Spezifisch für MPS Typ II sind Hauterscheinungen meist in Gruppen zusammenstehenden Verdickungen („Peau d’orange).Weitere Symptome sind dichte Augenbrauen, flache, eingesunkene Nasenwurzel, breite Lippen, vergrößerte Zunge, Prognathie. Kardiale Beteiligung bis hin zur Herzinsuffizienz. Mittelohr- und Innenohr-Schwerhörigkeit, Opticusatrophie, früh einsetzende, progrediente Gelenkkontrakturen, aufgetriebenes Abdomen durch die sich entwickelnde Hepatosplenomegalie, Atem-und Lungenprobleme, Nabelhernie und Wachstumsverzögerung. Schwer betroffene Patienten können nach einer Phase von Aggressivität und Eretik, Störungen der Grobmotorik mit Gangunsicherheit und häufigem Fallen, schließlich eine Tetraspastik mit Schluck- und Atemstörungen entwickeln. Auch hier können die Skelettveränderungen (Dysostosis multiplex congenita) zur Diagnosestellung beitragen. Als Screeningtest eignet sich die Untersuchung auf die erhöhte Mucopolysaccharid-Ausscheidung (Dermatan- und Heparansulfat) im Urin (Quantitativ + Elektrophorese). Die Diagnose wird dann durch die erniedrigte oder fehlende Enzymaktivität im Serum gestellt. Ergänzend wird das defekte Enzym in Leukozyten oder Fibroblast bestimmt. Eine molekulargenetische Analyse ist möglich, ebenso wie eine pränatale Diagnose in Amnionzellen oder Chorionzotten(-zellen.

In Europa und in den USA steht das Enzympräparat Elaprase® zur Behandlung von Patienten mit MPS II zur Verfügung.

Eine anonymisierte Datenbank HOS (Hunter Outcome Survey) dient zur Erfassung der klinischen Symptome, deren Verlauf, sowie Erfahrungen zur Enzymersatztherapie.

MPS Typ III wird autosomal-rezessiv vererbt. Vier verschiedene Enzymdefekte (Typ 3A-D) die den Abbau von Heparansulfat hemmen, führen zu dem einheitlichen Krankheitsbild des Morbus Sanfilippo, der durch einen raschen zerebralen Abbau mit häufig nur geringer Dysmorphie gekennzeichnet ist. Die häufigste Form ist Typ A. Am seltensten tritt Typ D auf. Im Gegensatz zu den anderen Formen der Mukopolysaccharidosen gibt es nicht unbedingt typische körperliche Merkmale. Die Patienten erreichen eine fast normale Körpergröße. Einziges frühes Kennzeichen können die vollen, struppigen Haare oder die zusammengewachsenen Augenbrauen sein. Der Krankheitsverlauf ist bei jedem Kind anders, sogar bei Geschwistern. Unabhängig vom Enzymdefekt können die ersten Symptome früher oder später in der Entwicklung beginnen. Die Kinder können bis ins frühe Schulalter hinein völlig unauffällig sein. Sie können aber auch schon im dritten bis fünften Lebensjahr durch umtriebiges Verhalten Sprachstörungen und Verlangsamung der Lernfähigkeit auffällig werden. Ebenfalls frühe Anzeichen sind häufige Durchfälle, Ohrentzündungen oder eine Schwerhörigkeit. Die körperlichen Probleme sind bei M. Sanfilippo gerade zu Beginn der Erkrankung nicht so stark ausgeprägt. Die Augen oder das Herz sind kaum betroffen. Manche Kinder haben eine vergrößerte Leber und Milz, bei einigen Kindern finden sich Leisten- und Nabelbrüche. Im Verlauf können sich Gelenkkontrakturen und gehäufte Infekte der Luftwege bis hin zur Lungenentzündung entwickeln. Häufig fehlt den Patienten die Fähigkeit, ihre Körpertemperatur zu regeln. Die Ursache ist eine zentralnervöse Regulationsstörung. Meist äußert sich dies in abwechselnd kalten und warmen Händen. Hyperaktivität, Schlafstörungen treten phasenweise im Verlauf der Erkrankung auf. Später können sich Krampfanfälle und eine Spastik entwickeln. Die Lebenserwartung ist sehr unterschiedlich.

Die Mukopolysaccharidose IV, M. Morquio, wurde 1929 erstmals von dem uruguayischen Kinderarzt L. Morquio beschrieben. In Deutschland kommt diese Erkrankung mit einer Prävalenz von 1:263.000 vor, sie wird autosomal rezessiv vererbt (Genort 16q24.3).

Es sind zwei verschiedene Formen des M. Morquio bekannt, die auf unterschiedlichen Enzymdefekten beruhen. Beide resultieren in einem unzureichendem Abbau von Keratan- und Chondroitin-Sulfat in den Lysosomen. Am häufigsten kommte MPS IV A vor. MPS IV B kann etwas milder verlaufen und ist deutlich seltener. Die Diagnosestellung kann nach Bestimmung der Speichersubstanzen im Urin durch den Nachweis des defizienten Enzyms in den Zellen gesichert werden. Im Fall von MPS IV A z.B. besteht eine Defizienz von N-Azetylgalaktosamin-6-Sulfat Sulfatase.

Bei MPS IV stehen die Veränderungen des Skelettsystems im Vordergrund. Die geistige Entwicklung ist normal. Ein Frühsymptom ist ein ausgeprägter Gibbus. Im Verlauf entstehen schwere Deformierungen des Brustkorbs und eine zunehmende Kyphoskoliose. Die Kinder entwickeln aufgrund ausgeprägter Genua valga ein charakteristisches Gangbild. Zwischen dem zweiten und dritten Lebensjahr fällt meist schon eine Wachstumsretardierung auf, in der Regel erreichen die Kinder eine Endgröße zwischen 100 und 120 cm. Das Gesicht dieser Patienten ist gekennzeichnet durch einen betonten Unterkiefer. Aufgrund der Thoraxdeformitäten entstehen rezidivierend pulmonale Infekte, die wiederum in einer Herzbeteiligung im Sinne eines Cor pulmonale resultieren. Der schlaffe Bandapparat führt zu einer Überstreckbarkeit der Gelenke. Durch Instabilität im Bereich des atlanto-axialen Überganges kann es zu einer symptomatischen Schädigung des Rückenmarks kommen. Hierdurch können neurologische Ausfälle wie Paresen und Sensibilitätsstörungen entstehen. Mit einer neurochirurgischen Operation kann die Entwicklung einer Querschnittssyptomatik verhindert werden. Eine milde Hornhauttrübung sowie eine Schalleitungs-Schwerhörigkeit sind weitere Symptome. Das Erwachsenenalter wird von den meisten Patienten erreicht. Dank der Fortschritte in der Medizin und besserer Behandlungsmethoden ist zu erwarten, dass die Lebenserwartung in Zukunft weiter steigen wird. Eine optimale Betreuung und Therapie der Patienten kann nur bei regelmäßiger Durchführung klinisch-neurologischer Verlaufsuntersuchungen gewährleistet werden.

Zur Zeit existiert für M. Morquio noch nicht die Möglichkeit einer kausale Therapie. Ziel ist die Entwicklung einer Enzymersatztherapie, wie sie für einige Formen der Mukopolysaccharidosen und für andere lysosomale Speichererkrankungen bereits zugelassen ist. Dr. Shunji Tomatsu (Department of Pediatrics, Saint Louis University) hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte auf diesem Gebiet gemacht; zur Zeit werden präklinische Studien durchgeführt. Seit 2003 existiert ein Maus-Modell mit der Erkrankung MPS IV A. Die Firma Inotech unterstützt Dr. Tomatsu in der Entwicklung der EET.

Selbsthilfegruppen: Gesellschaft für MPS e.V., Deutschland; Internationale Morquio Selbsthilfegruppe IMO (Carol Ann Foundation).

Die Mukopolysaccharidose Typ VI ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung, die durch den Mangel der Arylsulfatase B verursacht wird. Die entstehenden MPS-Ablagerungen in verschiedenen Organen (vorwiegend Dermatan- und Heparansulfat) führen zu einer Multiorganschädigung.

Bei Patienten mit einer MPS VI sind vor allem das Skelettgewebe, das Herz, das Nervengewebe durch Verengungen (kraniozervikale Stenose mit Myelopathie, Karpaltunnelsyndrom), die Augen und die gastrointestinalen Organe mit einer Hepatosplenomegalie betroffen. Die Erkrankung kann eine schwere und eine „milde“ Verlaufsform haben. Patienten mit M. Maroteaux-Lamy haben eine völlig normale Intelligenz. Je nach Schweregrad der Erkrankung leiden die Patienten auch an obstruktiven/zentralen Schlafapnoen. Auch die Rachenmandeln können vergrößert sein und die Atemwege einengen. Die Luftröhre ist durch Speichermaterial verengt und versteift.

Diagnostik: die Diagnose der MPS VI wird am einfachsten durch eine Enzymanalyse in 10 ml Heparinblut gestellt. (Biochemisches Labor der Kinderklinik Mainz)

Zugleich sollte die MPS-Ausscheidung im 24h-Sammelurin des Patienten mittels des sog. Berry-Tests untersucht werden. (Biochemisches Labor der Kinderklinik Mainz)

Zur Komplettierung der Diagnose kann die Genanalyse durchgeführt werden. (Prof.Dr. A.Gal, Universitätsklinik Hamburg Eppendorf)

Pränataldiagnostik ist möglich.

Therapie: Seit Januar 2006 ist eine kausale Therapie mit dem zugelassenen Enzymersatzpräparat Naglazyme® für Patienten mit MPS VI auch in Deutschland möglich.

Selbsthilfegruppe: Gesellschaft für Mukopolysaccharidosen e.V.

Der Mangel an ß-Glukozerebrosidase, einem lysosomalen Enzym im Sphingolipidstoffwechsel, verursacht den M. Gaucher. Die Häufigkeit wird mit 1:50000 angegeben. Das Substrat Glukozerebrosid akkumuliert überwiegend in den Lysosomen von Makrophagen. Leitsymptome sind Hepatosplenomegalie sowie Anämie, Thrombozyopenie und Blutungsneigung. Gefürchtet sind vor allem Knochenkomplikationen, wie Knocheninfarkte, schmerzhafte Knochenkrisen sowie pathologische Frakturen, auf dem Boden ausgedehnter Knochenmarkspeicherung. 90% der Patienten haben deutlich messbare Restaktivität und entwickeln nur Symptome der viszeralen Organe.

Bei ausgeprägtem Enzymmangel und bestimmten Mutationen im Glukozerebrosidase-Gen können auch Verläufe mit chronischer oder akuter neuropathischer Beteiligung beobachtet werden ( ca. 10% der Fälle ). Bei einem Hydrops fetalis durch M. Gaucher wird keine Aktivität der ß-Glukozerebrosidase gemessen.

Seit Anfang der neunziger Jahre steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung. Durch die Behandlung können viele körperlichen Beschwerden verbessert oder sogar normalisiert werden. Es gibt eine individuelle Dosierung, die dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden muß. Seit 1992 werden Patienten mit M. Gaucher jeden Alters in der Kinderklinik behandelt. Seit einigen Jahren steht zur Behandlung erwachsener Patienten mit geringer Ausprägung des M. Gaucher ein Medikament in Tablettenform (Miglustat, Zavesca®) zur Verfügung, das ebenfalls lebenslang eingenommen werden muß.

Morbus Pompe (auch Glykogenose II oder AMD (Acid maltase deficiency) genannt) ist eine seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung, bei der es aufgrund eines Mangels an dem Enzym saure α-1-4-Glukosidase zu einer fortschreitenden Speicherung von Glykogen (speziellen Zuckern) in den Lysosomen (bestimmten Zellbestandteilen) kommt. Ein völliges Fehlen der sauren α-1-4-Glukosidase führt bereits in den ersten Lebensmonaten zu einer ausgeprägten Herzvergrößerung (Kardiomyopathie), sowie Muskel- und Trinkschwäche. Die Kinder sterben unbehandelt im 1. Lebensjahr.

Bei vorhandener Restaktivität kommt es zu einem milderen Verlauf mit zunehmender Muskelschwäche und/oder Atemschwäche im Jugend- und Erwachsenenalter. Bei Blutuntersuchungen fällt häufig eine Erhöhung der Kreatininkinase (CK) oft auch der Transaminasen (GOT/GPT) auf.

Bei dem Verdacht auf M. Pompe können weitere Untersuchungen, insbesondere die Bestimmung der sauren α-1-4-Glukosidase in weißen Blutkörperchen, die Diagnose bestätigen.

Seit März 2006 ist in Europa das Medikament Myozyme® für die Therapie des M. Pompe in allen Verlaufsformen zugelassen. Es handelt sich dabei um das fehlende Enzym α-Glukosidase, welches alle 14 Tage als Infusion gegeben werden muß. M. Pompe stellt damit die erste ursächlich behandelbare Muskelerkrankung dar.

Für weitere Fragen und Terminvereinbarungen stehen Ihnen Dr. med. E. Mengel und R. Hartung unter der Telefonnummer 06131/17-5754 gerne zur Verfügung.

Morbus Niemann Pick A&B

Der M. Niemann-Pick A&B ist eine autosomal rezessiv vererbte lysosomale Lipidspeichererkrankung, der  eine Defizienz der Sphingomyelinase zugrunde liegt. Dadurch kommt es zur Akkumulation von Sphingomyelin in den Organen, vor allem in der Milz, der Leber und der Lunge. Man unterscheidet den Niemann-Pick A, die infantile Form, vom Niemann-Pick B die nicht neurologische Form. Kinder mit dem klassischen Niemann-Pick A haben häufig einen Ikterus prolongatus, Gedeihstörung, viszerale Symptome mit Hepatosplenomegalie und Lungenbeteiligung und massive neurologische Symptome. Diese Kinder versterben in den ersten 3 Lebensjahren. Bei Patienten mit M. Niemann-Pick B stehen die viszeralen Symptome mit Hepatosplenomegalie und Lungenbeteiligung im Vordergrund, neurologische Symptome sind kaum bis gar nicht vorhanden. Diese Patienten können bis ins späte Erwachsenalter überleben. Auch intermediäre Formen werden vor allem iin Mittel- und Osteuropa beobachtet. Typische Laborveränderungen sind gesteigerte Chitotriosidase-Aktivität, Panzytopenie, Erhöhung der Fettwerte ( Triglyceride, Cholesterin), auch erhöhte Leberenzyme können vorhanden sein. Die Diagnostik erfolgt durch Messung der Spingomyelinase-Restaktivität in Leukozyten oder Fibroblasten ( meist weniger als 10%). Eine Pränataldiagnostik ist möglich. Leider besteht zur Zeit keine kausale Therapie, in präklinischen Studien zeigte sich aber, dass eine Enzymersatztherapie für den M. Niemann-Pick B in Frage kommt. Mit einer Verfügbarkeit der Enzymersatztherapie für diese Erkrankung ist in den nächsten Jahren zu rechnen.

Morbus Niemann Pick C

Der M. Niemann-Pick ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung, die verursacht wird durch Mutationen in den Genen NPC1 (zu 95%) und NPC2 (5%), was zu einer intrazellulären Transportstörung und Akkumulation von Cholesterin führt. Das LDL- Cholesterin kann somit nicht verestert werden und lässt sich als Schaumzelle v.a. in Leber, Milz, Lymphknoten und Tonsillen darstellen. Die Krankheit beginnt zumeist vor dem 15. Lebensjahr ( infantile, juvenile bzw. adulte Form). Beim infantilen M. Niemann-Pick C stehen viszerale Symptome mit Hepatosplenomegalie im Vordergrund. Ataxie, Tremor, Krampfanfälle, Psychosen, Spastik, muskuläre Hypotonie und/ oder Dysphagie findet man bei neurologischer Beteiligung. Charakteristisch für die juvenile Form ist eine vertikale Blickparese. Alle Verlaufsformen der Krankheit sind durch eine progressive Neurodegeneration charakerisiert, die rasch zu Demenz und Tod führt, bei der juvenilen Form oft erst nach Jahren. Die Diagnostik erfolgt durch einen Filipin-Test (Anfärbung des unveresterten Cholesterol)  in Fibroblasten. Wie beim Morbus Niemann-Pick A&B ist die Chitotriosidase-Aktivität moderat gesteigert und kann als Screening-Parameter dienen. Vor 2 Jahren wurde für die Erkrankung Morbus Gaucher das Medikament Miglustat (Zavesca®) zugelassen.  Für die Erkrankungen Morbus Niemann-Pick C und die late-onset Formen der GM2-Gangliosidosen werden zur Zeit Zulassungsstudien im Sinne einer Zulassungserweiterung durchgeführt. Erste Ergebnisse nach 1 Jahr zeigten eine Besserung bzw. Stabilisierung der Sakkadengeschwindigkeit, des Schluckens, des  Hörvermögens und der kognitiven Fähigkeiten.

Morbus Fabry ist einige der wenigen X-chromosomalen lysosomalen Speichererkrankungen. Hier fehlt das lysosomale Enzym Alpha-Galactosidase, welches für den Abbau von hauptsächlich Globotriasylceramid (Gb3) verantwortlich ist. Das Gen, das für das Enzym Alpha-Galactosidase kodiert, liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq22.1). Früher hat man angenommen, dass aufgrund der Vererbung fast ausschließlich Symptome bei Männern auftreten. Seit spätestens 2001 ist es jedoch durch mehrere systematisch durchgeführte Studien (auch hier in Mainz) klar geworden, dass das Krankheitsbild auch bei Frauen in unterschiedlichster klinischer Ausprägung auftreten kann.

Typisch sind bereits in der Kindheit brennende Schmerzen an Händen und Füßen, unklare, chronische Bauchschmerzen und Durchfälle im Wechsel mit Verstopfung. Gerade bei fieberhaften Infekten treten im Kindesalter Fieber-Schmerzkrisen auf. Die bei Morbus Fabry typischen Hautveränderungen heißen Angiokeratome. Es handelt sich um kleinfleckige, erhabene, dunkelrote bis bläuliche Hautveränderungen, die vereinzelt oder in Gruppen auftreten und typischerweise im "Badehosenbereich" und um den Bauchnabel herum aber auch an anderen Körperstellen auftreten können. Viele Patienten mit Morbus Fabry können nicht oder nur wenig schwitzen.

Aufgrund der ubiquitären Ansammlung des Speichermaterials Gb3, betrifft die Erkrankung grundsätzlich den ganzen Körper, deshalb sprechen wir auch von einer Multisystemerkrankung. Im Erwachsenenalter stehen als Spätkomplikation Niereninsuffizienz bis hin zum Nierenversagen, Herzwandverdickung mit Funktionsstörung des Herzens und Herzrhythmusstörungen, sowie Schlaganfälle im Vordergrund.

Manchmal wird die Diagnose Morbus Fabry vom Augenarzt gestellt. Es kann eine Trübung der Hornhaut (Cornea Verticillata) auftreten, welche sehr typisch für die Erkrankung ist, aber nicht zur Beeinträchtigung des Sehvermögens führt.

Seit 2001 besteht die Möglichkeit das fehlende Enzym als 14-tägige Infusion zu verabreichen. Es gibt 2 verschiedene Präparate: Replagal® und Fabrazyme®, über die wir Sie ausführlich informieren. Meist initiieren wir hier in Mainz die Therapie, die dann heimatnah weitergeführt werden kann.

In der Villa Metabolica empfehlen wir multidisziplinäre regelmäßige Untersuchungen in halbjährlichen bis maximal jährlichen Abständen. Seit 2002 gibt es eine internationale Datenbank FOS (Fabry Outcome Survey). Die Ergebnisse aus dieser anonymisierten Datenbank dienen dazu, neue Erkenntnisse über das Krankheitsbild und seine Symptome, sowie Behandlungserfolge zu gewinnen. Ein Großteil unserer Patienten nimmt an der Datenbank teil und ist damit aktiv an diesen Fortschritten beteiligt.

Unsere Arbeit wird freundlicherweise unterstützt von der Morbus Fabry Selbsthilfegruppe MFSH e.V.

Diagnostiksets mit Formular zum Ausschluss M. Fabry können Sie bei uns anfordern unter die Telefonnummer (06131) 174579.

Die Danon-Erkrankung bildet eine Untergruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten mit x-gebundenem Erbgang, die durch das Fehlen des lysosomalen Proteins LAMP2 charakterisiert ist. Bei Männern wird das Bild von einer ausgeprägten Kardiomyopathie bestimmt. Eine allgemeine muskuläre Schwäche mit leichter CK-Erhöhung sowie eine mentale Retardierung können ebenfalls zu den klinischen Merkmalen gehören.

Bei jungen Männern mit hypertropher Kardiomyopathie unklarer Ursache sollte an das Vorliegen einer Danon-Erkrankung gedacht werden. Auch Frauen, die das Gen übertragen, können symptomatisch sein. Die Symptome treten in der Regel meist später auf als bei den Männern, das klinische Bild wird von Herzrhythmusstörungen geprägt. Zur Diagnose dieser Erkrankung ist die Erstellung eines Familienstammbaums unerlässlich.

Die Mannosidosen gehören ebenalls zur Gruppe der lysosomalen Speichererkrankungen. Auch hier liegt der Defekt eines lysosomalen Enzyms zugrunde. Durch eine genetische Fehlinformation ist das Enzym alpha-Mannosidase entweder nicht vorhanden oder defekt. Es katalysiert den Abbau von Glykoproteinen, das sind Ketten aus Zuckern (sogenannte Oligosaccharide) und Eiweißverbindungen. Durch den Enzymmangel können die Oligosaccharid-Anteile jedoch nicht abgebaut werden und werden in den Zellen angehäuft. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Man kann die a-Mannosidose von der ß-Mannosidose unterscheiden. Sie werden durch zwei verschiedene Gendefekte verursacht, führen zu unterschiedlicher klinischer Ausprägung und nehmen einen unterschiedlichen Verlauf.

Die Diagnosestellung ist bei beiden Erkrankungen jedoch ähnlich. Die in den Zellen gespeicherten Oligosaccharide werden vermehrt im Urin ausgeschieden und können dort mit bestimmten Tets nachgewiesen werden. Auch kann man die Enzymaktivität direkt in Leukozyten, Fibroblasten oder anderen Körperzellen messen.

a-Mannosidose

Man unterscheidet zwei klassische Erscheinungsformen, die aber nur die beiden Extremformen ineinander übergehender Ausprägungen darstellen.

Bei der sogenannten infantilen Form (Typ I) kommt es schon im Alter zwischen 3 und 12 Monaten zu einer merklichen Entwicklungsverzögerung. Relativ zügig kommt es zu Rückschritten in der Entwicklung. Man kann eine deutliche Vergrößerung von Leber und Milz beoabachten sowie eine Linsen- und Hornhauttrübung. Außerdem sieht man in Röntgen-Untersuchungen typische Skelettveränderungen, die sog. Dysostosis multiplex.

Kinder mit der juvenil-erwachsenen Form (Typ II) fallen im Säuglings- und Kleinkindalter oft noch nicht auf. Ihre Entwicklung entspricht dann noch der gesunder Kinder.

Kinder, die an der infantilen Form erkrankt sind, unterscheiden sich im Aussehen häufig nicht von gesunde Kindern. Ältere Kinder, die an der juvenil-erwachsenen Form leiden, zeigen meist ein Aussehen, das dem der Kinder mit MPS ähnlich ist. Manche Kinder haben durch die Skelettveränderungen einen krummen Rücken oder sogar einen Buckel.

Fast alle Kinder haben eine deutliche Intelligenzminderung, die bei der infantilen Form am stärksten ausgeprägt ist und sich bei der juvenilen Form erst später zeigt.

ß-Mannosidose:

In der Literatur finden sich nur wenige Patienten-Beschreibungen. Alle berichteten Patienten zeigten einen eher milden Verlauf ohne ausgeprägte skeletale Beteiligung oder auffällige Fazies. Eine Schwerhörigkeit und Schluckbeschwerden scheinen bei dieser Erkrankung im Vordergrund zu stehen.

Therapie:

Eine spezifische und gut etablierte Therapie für diese Erkrankung gibt es bisher noch nicht. Eine Möglichkeit besteht in der Enzymersatztherapie, doch auch dieses Verfahren steht noch ganz am Anfang. Derzeit wird eine Studie geplant, bei der erstmals strukturiert Erkenntnisse über den natürlichen Verlauf der Erkrankungen gesammelt werden sollen und parallel dazu Forscher an der Entwicklung und Erprobung einer Enzymersatztherapie arbeiten.

Die Fucosidose ist eine autosomal-rezessiv vererbbare Stoffwechselerkrankung. Ihr liegt eine verminderte oder fehlende Aktivität des Enzyms a-Fucosidase zu Grunde. Dieses Enzym ist für den Abbau von Sphingolipiden und Polysacchariden verantwortlich. Das Gen, das die a-Fucosidase kodiert, liegt auf dem Chromosom 1. Patienten mit Fucosidose haben auffällige Gesichtszüge. Weitere Symptome sind Kleinwuchs, Dysostosis multiplex, neurologische und psychomotorische Retardierung, Hepatosplenomegalie, Kardiomyopathie und Krampfanfälle. Einige Patienten können auch Angiokeratome und/oder einen erhöhten Salzgehalt im Schweiß aufweisen. Die Erkrankung kann in unterschiedlicher Ausprägung auftreten.

Als Screeningtest eignet sich die Untersuchung auf erhöhte Oligosaccharidausscheidung im Sammelurin. Die Diagnose wird dann durch die erniedrigte oder fehlende Aktivität der a- Fucosidase gesichert.

Eine Familie mit einem Kind, das von der Fucosidose betroffen ist, wünscht sich Kontakt zu weiteren betroffenen Familien. Es besteht die Idee, eine Selbsthilfegruppe aufzubauen. Interessierte Familien können sich an uns wenden; wir können dann die Kontakte für Sie herstellen.